А ты подписался на нашу газету?
 
Наш на все 100

Бактерии и антибиотики: гонка вооружений

Автор: cmanager от 15-04-2021, 09:33

Бактерии и антибиотики: гонка вооружений«Наступает новый, непредсказуемый этап развития, и нас может ожидать конец современной медицины в том виде, как мы ее знаем». Об этом заявила еще в 2012 году Маргарет Чен - в то время гендиректор Всемирной организации здравоохранения.
Уже тогда более 100 тыс. тонн антибиотиков, производимых ежегодно, заставляли микроорганизмы проявлять чудеса приспособляемости. Процесс продолжается - и появляются супербактерии, нечувствительные не к одному, а сразу к нескольким видам препаратов.
Нередко причиной внутрибольничных инфекций становятся различные штаммы золотистого стафилококка. Так вот, может случиться так, что возникшая инфекция окажется нечувствительной даже к ванкомицину («лекарство последней надежды» в подобных случаях). Резистентность бактерий распространяется - и не только бактерий, но и других микроорганизмов: вирусов, простейших, грибов. Сегодня это касается любых пациентов в любой стране.
Что же делать? Во-первых, конечно, стараться применять антибиотики строго по показаниям. Создание каждого нового такого препарата сегодня - большое открытие, но… антибиотики тоже могут меняться, чтобы снова застать противника врасплох. Вернее, их можно модифицировать. В лаборатории синтеза низкомолекулярных биорегуляторов Уфимского института химии именно над этим работает кандидат химических наук, старший научный сотрудник Зулейха Валиуллина с коллегами.
В небольшой лаборатории трудятся четыре человека.
- Мы занимаемся разработкой подходов к новым бета-лактамным антибиотикам. Препараты бета-лактамного ряда на протяжении многих лет заслуженно занимают ведущее положение в лечении инфекционных заболеваний, - рассказывает Зулейха Рахимьяновна. - Среди них особый интерес представляет группа карбапенемов: они известны как наиболее эффективные, широкого спектра действия, низкотоксичные антибиотики.
- Как часто они используются?
- Сначала, если возможно, врачи стараются ограничиться антибиотиками узкого спектра действия. Препараты широкого спектра, в том числе карбапенемы - это вторая и третья линии защиты. Хвататься сразу за самое сильное оружие неразумно.
Первым классом веществ, относящихся к бета-лактамным препаратам, были пенициллины, затем - цефалоспорины. Однако проблема резистентности способствует постоянному поиску новых, более активных, эффективных аналогов. Результатом стало открытие карбапенемов. Ее природным представителем является тиенамицин. Однако из-за нестабильности он непрактичен для лечения, поэтому были созданы более стабильные аналоги. Первым из них стал имипенем, запатентованный в 1975 году и одобренный для использования в медицине в 1985-м. В последующем были созданы аналоги - панименем, эртапенем, меропенем, дорипенем, орапенем. К сожалению, в настоящее время появляются штаммы, резистентные и к карбапенемам. Следует отметить, что структурный фрагмент, отвечающий за хемотерапевтические свойства, у всех один - бета-лактамное кольцо. И механизм действия один и тот же: они ингибируют синтез клеточной стенки бактерий. Поэтому наша цель - модифицировать известные структуры, создать их аналоги.
Сегодня запущен процесс формирования пятичленного кольца - оно есть у всех карбапенемов и вместе с четырехчленным кольцом отвечает за их биологическую активность.
- В чем сложность и интерес этой задачи?
- Сложность заключается в многостадийности синтеза, в получении промежуточных соединений с хорошими выходами (т.е. в достаточных количествах). Нередко бывает, что реакция протекает не в том направлении: планировали получить определенное вещество, а получается нечто другое. Подобные трудности побуждают разрабатывать альтернативные подходы к целевому соединению и новые приемы в синтезе.
- Сколько реакций вы проводите за один день?
- По-разному. Бывают реакции, которые идут целые сутки. Часто мы запускаем по два процесса параллельно.
- Как узнаете, что создали перспективное соединение?
- Синтезированные соединения будем передавать для исследования биологической активности в профильные учреждения - например, в Институт биохимии и генетики.
- И когда можно ожидать прорыва?
- В ближайшее время планируем завершить синтез ключевых соединений.
- Скажите, почему вы выбрали такую сложную профессию?
- Моя мама - учитель химии, она и привила мне любовь к ней. Вообще в школе мне больше нравились точные науки. Но математика для меня слишком абстрактна. Химия - другое дело: тут ты наблюдаешь превращение одного в другое - согласно определенным законам… а потом - еще и согласно своему замыслу. Словом, химия - это очень интересно! Число комбинаций элементов бесконечно, возможности безграничны. Так что я уверена: тем или иным способом мы получим целевые соединения.
- Как вы считаете, будет ли создано лекарство против коронавируса?
- Думаю, если группа исследователей над этим работает, они достигнут своей цели.

Почти универсальное средство
Как известно, универсальной таблетки против рака нет и быть не может. Однако есть вещества, которые могут обладать довольно универсальным действием на разные его виды. Простагландины - уникальные соединения. Они вырабатываются самим организмом и выполняют в нем множество значимых функций: регулируют воспалительные процессы, процесс свертывания крови (и таким образом отвечают за заживление ран), препятствуют излишнему разрастанию тканей, в том числе опухолевых.
Их существует несколько видов (A, B, E и F), при этом одно и то же вещество в разных органах может оказывать различное и даже противоположное действие. Искусственно синтезированные простагландины уже используются в медицине - например, для улучшения микроциркуляции крови, и не только. Причем дозы, в которых их применяют, очень малы. Многие другие лекарства мы принимаем в гораздо больших дозировках.
И их применение может выйти на новый уровень - например, помочь в борьбе с раком крови, печени, диабетом, ожирением, - в том числе и благодаря усилиям ученых Уфимского института химии.
- Нам практически удалось осуществить 20-стадийный синтез простагландина, - рассказывает кандидат химических наук, старший научный сотрудник лаборатории синтеза низкомолекулярных биорегуляторов Айрат Гимазетдинов. - Вернее, сейчас мы находимся на последней стадии: задача - увеличить выход продукта. Синтез начинается с простого соединения - циклопентадиена, который является продуктом нефтепереработки.
В основе синтеза лежит собственный, запатентованный способ разделения изомеров. Дело в том, что биологически активные соединения могут существовать в виде различных изомеров. Иными словами, они могут быть абсолютно одинаковыми по составу, но отличаться друг от друга как правая и левая руки, или как человек от собственного отражения. Это обстоятельство играет решающую роль в случае, когда речь идет о требуемом терапевтическом действии. При этом лечит зачастую лишь один из «двойников», в то же время применение другого может наносить ощутимый вред за счет побочных эффектов. Благодаря статьям о вредных трансжирах, содержащихся в маргарине и некоторых других продуктах, большинство читателей сегодня знакомы с понятием изомерии: трансжиры - это молекулы жиров, пространственное строение которых отличается от обычных. В нашем случае речь идет об оптических изомерах (они называются энантиомеры), различие свойств которых можно определить только с помощью оптических приборов.
В общей сложности работа ведется с 2008 года, и первоначальной целью как раз и было разделение оптических изомеров для их последующего использования в синтезе только «правильных» биологически активных веществ. Она близка к завершению. Но пройдет ли синтезированный нами простагландин доклинические и клинические испытания, будет ли в итоге выпускаться новое лекарство, зависит не только от нас, - резюмируют ученые. - Пока это лишь материал для статьи в высокорейтинговом журнале по органической химии. Публикация таких статей - это определенная проверка наших результатов, а также элемент признания наших возможностей. Кроме того, именно таким образом мы постоянно подтверждаем высокий научный статус. Проделанная за эти годы работа уже нашла отражение в достаточном числе публикаций, в основном зарубежных (издательство «Elsevier»). Плохо то, что все высокорейтинговые журналы - английские, немецкие или американские, но нам нужно, чтобы научный мир узнал о наших достижениях, и именно поэтому мы стремимся публиковаться в них. К тому же новые перспективные соединения сегодня создаются при помощи суперсовременного оборудования и новейших реактивов. Нельзя сказать, что для нас не закупается оборудование, но зарубежные коллеги в этом плане, можно сказать, вооружены до зубов.
С доступностью реактивов в России вообще большие проблемы, так как собственных производств сложных субстанций мы не имеем. Львиная доля реагентов закупается за рубежом у крупных химических фирм, которые порой выставляют неподъемные цены. Так что конкурировать нам очень трудно, и это приводит к стремлению удешевить синтез. Последнее обстоятельство имеет побочный эффект, заключающийся в снижении качества работ и значительно удлиняющий путь к цели.
Однако мы отвлеклись от темы. Если цель Айрата Гимазетдинова - получить оптически чистое, высокоактивное, но уже известное в мире вещество для того, чтобы лекарства на его основе производились в России, то цель его коллеги - аспиранта третьего года обучения Вадима Загитова - улучшить его: получить еще более биодоступное и стабильное соединение.
- Базисная структура молекулы получена в нашей лаборатории примерно 10 лет назад под руководством ее заведующего, профессора Мансура Сагарьяровича Мифтахова, - сообщил нам Вадим Загитов. - Еще в 1992 году за работу «Полный синтез эйкозаноидов. Разработка высокоэффективных простагландиновых препаратов» ряд сотрудников лаборатории были удостоены Госпремии РФ в области науки и техники, в 2011 г. - золотой медали международного конкурса «Innovations for Investments» за разработку препарата для гинекологии «11-Дезоксимизопростол». (Как видите, спектр действия простагландинов очень широк).
Модифицируя основную структуру молекулы, мы надеемся получить ее так называемые аналоги с целью повышения эффективности или для «ликвидации» слабых мест. Одно из таких «слабых мест» - неодинаковая стабильность простагландинов для разных препаративных форм (мази, таблетки, уколы и т.д.). Поэтому основная форма уже известных лекарств - внутривенные уколы. Но и в этом случае часть препарата может под воздействием разных факторов разложиться в организме прежде, чем достигнет нужного органа. Вообще идеальная форма введения всех лекарств - доставлять прямо в пораженную клетку, нуждающуюся в лечении, минуя все барьеры, но это невозможно… Наша цель - более растворимые, биодоступные и стабильные соединения.

Екатерина КЛИМОВИЧ.

Уважаемый посетитель, Вы зашли на сайт как незарегистрированный пользователь.
Мы рекомендуем Вам зарегистрироваться либо войти на сайт под своим именем.

Комментарии:

Оставить комментарий